中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）研究員杜久林、副研究員李佳課題組，聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院主任醫(yī)師尚寒冰課題組，首次發(fā)現(xiàn)腦膜淋巴系統(tǒng)發(fā)育的大腦調(diào)控機(jī)制，突破了傳統(tǒng)腦膜淋巴發(fā)育的理論框架，發(fā)現(xiàn)了“神經(jīng)-膠質(zhì)-成纖維細(xì)胞-淋巴”動態(tài)調(diào)控軸，為神經(jīng)-免疫系統(tǒng)互作研究領(lǐng)域提供了新認(rèn)知。4月30日，相關(guān)研究發(fā)表于《細(xì)胞》。

1787年，意大利解剖學(xué)家保羅·馬斯卡尼（Paolo Mascagni）首次描述了人腦膜淋巴系統(tǒng)。但直到2015年，芬蘭赫爾辛基大學(xué)與美國華盛頓大學(xué)的兩個團(tuán)隊分別“重發(fā)現(xiàn)”，才系統(tǒng)研究了腦膜淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與相關(guān)功能。此后近十年的研究表明，腦膜淋巴系統(tǒng)是大腦的“排污網(wǎng)絡(luò)”，通過清除代謝廢物、運(yùn)輸免疫細(xì)胞等方式維持大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但其發(fā)育調(diào)控機(jī)制仍待解答。

研究團(tuán)隊利用脊椎動物斑馬魚在體長時間成像的優(yōu)勢，結(jié)合多種實(shí)驗(yàn)方法，發(fā)現(xiàn)上調(diào)大腦神經(jīng)活動可顯著增強(qiáng)位于軟腦膜的腦膜淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（muLEC）的發(fā)育，抑制神經(jīng)活動則導(dǎo)致muLEC發(fā)育受損。

血管內(nèi)皮生長因子C（Vascular endothelial growth factor C，Vegfc）是淋巴系統(tǒng)發(fā)育所必須的因子。以此為線索，研究團(tuán)隊鑒定得到了特異性表達(dá)Vegfc的膠質(zhì)細(xì)胞亞群slc6a11b+radial astrocyte（RAs）。這些細(xì)胞延伸出纖維直達(dá)腦膜表面，是腦內(nèi)Vegfc的主要來源。這些細(xì)胞的缺失會導(dǎo)致muLEC無法正常發(fā)育，而上調(diào)其Vegfc信號則顯著增強(qiáng)muLEC發(fā)育。同時，slc6a11b+ RAs的活動及其Vegfc的表達(dá)水平均受到神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，slc6a11b+RAs分泌的Vegfc前體（pro-Vegfc）轉(zhuǎn)化為成熟形式的Vegfc（mVegfc），需要位于腦膜的成纖維細(xì)胞分泌的膠原蛋白和鈣結(jié)合表皮生長因子結(jié)構(gòu)域1（Collagen and calcium-binding EGF domain-containing protein 1，CCBE1）協(xié)同作用。這種跨組織間的協(xié)作能夠?qū)Vegfc精確限制在腦膜上，進(jìn)而確保muLEC僅分布于腦表面而不會侵入腦實(shí)質(zhì)。

神經(jīng)活動通過特定膠質(zhì)細(xì)胞亞型調(diào)控腦膜淋巴系統(tǒng)發(fā)育。圖片由研究團(tuán)隊提供

研究團(tuán)隊表示，大腦不僅是神經(jīng)信息處理中心，也是自身微環(huán)境的“協(xié)調(diào)者”。該研究揭示了一條全新的“神經(jīng)-膠質(zhì)-成纖維細(xì)胞-淋巴”調(diào)控軸，解釋了大腦根據(jù)功能需求動態(tài)調(diào)節(jié)其淋巴網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的機(jī)制，為研究腦-免疫互作提供了新框架；也詮釋了腦膜淋巴系統(tǒng)只定位于腦膜而不侵入腦實(shí)質(zhì)的原因所在。未來，干預(yù)這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可為了解腦膜淋巴系統(tǒng)在神經(jīng)退行性疾病等中的作用提供新視角，并為研發(fā)潛在的干預(yù)手段提供新途徑。

相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.008