ASOs 可以迅速增加毒外顯子的包含（inclusion），“哄騙”癌細(xì)胞關(guān)閉其自身的生長信號。

澎湃新聞記者 蔣立冬 AI創(chuàng)意

RNA可變剪接是基因表達(dá)調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制。如同剪輯師可以使用同一段素材剪輯成不同風(fēng)格和內(nèi)容的視頻，細(xì)胞能夠以不同的方式從單個(gè)基因中剪切RNA，從而產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)，根據(jù)需要調(diào)整其功能。在癌癥中，這一過程經(jīng)常是異常的，如同剪輯師亂剪一通，造成細(xì)胞生長和調(diào)控失控。

近日，一項(xiàng)研究揭示了癌癥劫持RNA可變剪接的關(guān)鍵位點(diǎn)，并據(jù)此開發(fā)出了一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，能夠讓癌細(xì)胞停止生長。該研究于2025年2月15日發(fā)表在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上，作者是來自美國杰克遜實(shí)驗(yàn)室（JAX）和康涅狄格大學(xué)健康中心等機(jī)構(gòu)的一支研究團(tuán)隊(duì)。

該研究具體關(guān)注了包含在RNA中被稱為“毒性外顯子”（toxic exons）的微小遺傳元素。它們?nèi)缤曨l腳本中的停止注釋，當(dāng)出現(xiàn)在RNA信息中時(shí)，會在蛋白質(zhì)生成之前觸發(fā)RNA的降解。雖然被稱為有“毒性”，但在健康細(xì)胞中，它能調(diào)節(jié)關(guān)鍵蛋白質(zhì)的水平，阻止有害的細(xì)胞活動。在癌癥中，這種機(jī)制常常是失效的。

研究人員們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞會抑制毒性外顯子在關(guān)鍵基因TRA2β中的活性，也就是說在癌細(xì)胞中，TRA2β這段基因中很少包括毒性外顯子，對應(yīng)的蛋白會被不加節(jié)制地生產(chǎn)出來。通過分析癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該基因的毒性外顯子水平與患者的不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，尤其是在乳腺癌、腦部腫瘤、卵巢癌、皮膚癌、白血病和結(jié)直腸癌等具有侵襲性和難以治療的癌癥中。

該研究因此認(rèn)為，增加TRA2β基因中的毒性外顯子，讓相關(guān)蛋白質(zhì)停止生產(chǎn)，或許能夠抑制癌癥。他們?yōu)榇搜邪l(fā)了一種反義寡核苷酸（ASOs）藥物，

在本研究中，這種被稱為ASO-1570的物質(zhì)能夠阻止TRA2β與一種剪切抑制蛋白的相互作用，使毒性外顯子更容易被包含到RNA中，從而抑制腫瘤進(jìn)展。

“我們發(fā)現(xiàn) ASOs 可以迅速增加毒外顯子的包含（inclusion），‘哄騙’癌細(xì)胞關(guān)閉其自身的生長信號?！毖芯繉懙?，“這可能使 ASOs 成為針對具有侵襲性的癌癥的一種高度精準(zhǔn)且有效的療法?！?/p>

有趣的是，當(dāng)研究人員利用 CRISPR 基因編輯技術(shù)完全去除 TRA2β 蛋白時(shí)，腫瘤仍在繼續(xù)生長。這表明ASO-1570 的作用機(jī)制可能涉及更多的分子層面變化。與靶向蛋白相比，靶向 RNA 可能是一種更為有效的策略。

據(jù)悉，反義寡核苷酸藥物已經(jīng)在癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、遺傳疾病等多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的治療潛力。該研究指出，ASO成藥挑戰(zhàn)主要在于遞送效率、體內(nèi)穩(wěn)定性和可能存在的脫靶效應(yīng)，未來需要更多分子機(jī)制和藥物技術(shù)方面的探索。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56913-8